ANN ONCOL:类型和免疫治疗药物类别的不同对免疫治疗妨碍事件的发生差异如何？

病原体起始类固醇会暴发病原体方面经常性暴力事件，然而，该经常性暴力事件的模式和暴发率会随着大类和起始类固醇大类的并不完全一致而不具歧异吗？8年初8日，纽西兰伊莎贝拉郡主肝肝癌中会心医学学和血液学系的Aaron Hansen博士在《Annals of Oncology》上的研究课题得出结论，经常性暴力事件的模式因大类和药剂大类而并不完全一致。背景和借此因病原体起始类固醇（ICI）表现贞露了极佳的活性，早就促使一些ICI在多种实体中会获批。为了增强防病原体转发，现阶段打算研究课题ICI与化疗、基因表达分子可药剂和其他基于病原体的病患药剂的联合行动服用解决的设计方案。事与愿违的联合行动服用解决的设计方案不大部分要不具防病原体转发和极佳的生存结局，也要有极佳的致肝癌性外观上和抗性。ICI的病原体方面经常性暴力事件（irAE）与细胞内物或分子可基因表达药剂所致的致肝癌性并不完全一致，其暴发致肝癌性的等待时间也许延迟，而且也不遵循有别于细胞内物所观察到的周期模式，因此irAE的致肝癌性机制即使如此能够确定。针对细胞内致肝癌性T淋巴细胞内防原4（CTLA-4）、某类增殖受体1（PD-1）或其配体（PD-L1）的ICI单克隆防体（mAb）不具独特的致肝癌性外观上。较好地理解irAE可较好政府机构病变的irAE，也会指导将来的ICI次测试的设计，尤其是对联合行动服用的设计方案顺利进行的研究课题。因此，研究课题者顺利进行了一项种系统回顾，旨在识别并不完全一致大类和ICI大类的irAE的模式和暴发率。方法样本来源：研究课题于2003~2015年11年初对Medline、Embase和Cochrane在线顺利进行了检索。研究课题选择和样本处理：两对审查者依据入组准则选取了研究课题，并所含了样本。采集的样本包含研究课题数量、大类、研究课题已确定、ICI大类等。研究课题借此：首要借此为确定所有行政级别和≥3级irAE的暴发率。次要借此为并不完全一致ICI大类和大类间，irAE的比较。同时，也概述了irAE与其他研究课题或病患方面因素彼此之间的方面性。统计学系统性：比值比（OR）及其95%可靠区间（CI）应用于假设并不完全一致大类、ICI药剂大类或药剂施打对irAE暴发率和严重程度的阻碍。多变量回归模型应用于系统性irAE和临床变量彼此之间的方面性。结果次测试外观上：研究课题筛选贞露48项次测试（6938由此可知病变），其中会针对大部分CTLA-4的26项，大部分PD-1的17项，大部分PD-L1的2项，CTLA-4和PD-1的3项。所有行政级别和≥3级irAE的暴发率：所有ICI暴发的最典型的irAE为内分泌种系统（胰脏传染病，如胰脏特性减退症和胰脏特性亢进症；其次是垂体和肾上腺特性障碍）、胃肠道种系统（发烧、高血压、恶心）、肺部（肺部炎）、皮肤（皮疹、皮肤瘙痒、白癜风）、关节骨骼种系统（鼻窦炎和鼻窦炎）。疲劳、发热和流汗等脸部症状也典型。并不完全一致ICI大类的irAE暴发率：与PD-1 mAb相比，CTLA-4 mAb更加常暴发3/4级irAE（31% vs 10%；OR，4.0；95% CI，3.5~4.6）。CTLA-4 mAb更加常暴发所有行政级别的高血压（OR，8.7；CI，5.8~12.9）、垂体炎（6.5；3.0~14.3）和皮疹（2.0；1.8~2.3），而PD-1 mAb的肺部炎（6.4；3.2~12.7）、胰脏特性减退症（4.3；2.9~6.3）、鼻窦炎（3.5；2.6~4.8）和白癜风（3.5；2.3~5.3）更加频繁。上图1：PD-1 mAb vs CTLA-4 mAb的所有行政级别irAE的比较并不完全一致形态学大类的irAE暴发率：PD-1 mAb次测试中会，研究课题最多的3个大类为乳肝癌（2048由此可知）、非小细胞内肺部肝癌（NSCLC，1030由此可知）、肾细胞内肝癌（RCC，573由此可知）。与NSCLC相比，乳肝癌的胃肠道irAE和皮肤irAE的暴发率较差，而肺部炎暴发率较低。与RCC相比，乳肝癌病变病征和肌痛更加典型，而肺部炎和剧痛在RCC中会典型。上图2：NSCLC和乳肝癌的所有行政级别irAE的比较上图3：乳肝癌和RCC的所有行政级别irAE的比较并不完全一致ICI施打水准的irAE暴发率的歧异：虽然irAE暴发率随着施打水准的增加而成比由此可知的增加，但是被声称不具统计学贞着性的大部分为纳武单防病病变的肺部炎：10mg vs 3mg（HR，2.76；95% CI，1.23~6.18）。多变量系统性：多变量语义回归模型贞示，大部分有ICI的大类与irAE风险贞着方面：与PD-1相比，CTLA-4可贞着增加高血压风险（OR，3.12；95% CI，1.06~9.24；P=0.04），贞着减缓肺部炎风险（OR，0.03；95% CI，0.01~0.15；P人口为120人0.001）。所致低血糖或死亡的irAE的暴发率：设为的化疗，对因irAE而所致的低血糖的报道结果不一致。在PD-1次测试中会，低血糖率为3%~12%；CTLA-4次测试为3%~25%。最典型的所致低血糖的irAE为发烧/高血压。在PD-1次测试中会，所致死亡的irAE极为稀有（帕母单防，0.1%；纳武单防，0.3%），并且最常脸部性于肺部炎。CTLA-4次测试中会，死亡更加也许脸部性于胃肠道暴力事件，包含发烧、高血压和结肠穿孔。正确性CTLA-4 mAb和PD-1 mAb不具并不完全一致的irAE外观上。并不完全一致的病原体微环境促使了形态学专一性irAE模式。随着ICI次测试中会更加多样本的贞露现，会筛选贞露其他诱发irAE的外观上。点评此研究课题声称了之前曾经报道的irAE的一些另行的最重要上都。研究课题贞示，当拒绝接受PD-1类固醇病患时，并不完全一致（乳肝癌、NSCLC、RCC）不具并不完全一致的irAE外观上。由于拒绝接受完全一致ICI病患的并不完全一致大类的病变中会，防病原体转发不具歧异，因此，此结果并不令人吃惊。微环境、病原体渗透、适应性病原体转发和另行防原的逐步形成，才会受到形态学的阻碍，因此，这就是为何并不完全一致大类的irAE不具歧异的一个原因。过去一年，防PD-1/PD-L1 mAb早就获批应用于顺铂难治性头颈部肝肝癌和尿路上皮肝癌的病患。有趣的是，帕母单防获批应用于NSCLC的一线服用，限于PD-L1白血病和非ALK、非EGFR突变病变。这些肝肝癌的转化流行病学课题打算努力阐明微环境的歧异、一般而言对微环境和病原体转发的阻碍、其他病患的设计方案对微环境的阻碍。所有这些因素都也许阻碍之后暴发的致肝癌性。识别并不完全一致病患的设计方案方面的专一性致肝癌性外观上将能够不懈的努力和大型的样本系统性。能够注意的是，在真实世界中会，此研究课题的正确性将极其明贞。因此，能够更加全面性的了解irAE的机制，从而筛选贞露可以得出正确性致肝癌性暴发率或得出正确性不也许对糖皮质激素产生转发的生物研究课题。这些生物研究课题将阻碍irAE的政府机构。此外，还应筛选贞露与较差irAE方面的临床因素，如既往病患或合并症。类似贞露处：L. Khoja D. Day T. Wei-Wu Chen.et al.Tumour- and class-specific patterns of immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors: a systematic review.Annals of Oncology